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000平方英尺的细胞治疗制造工厂,T疗法全球市场

时间:2019-11-28 21:32来源:钻石赌场
创鉴汇/报道 PoseidaTherapeutics日前宣布完成C轮1.42亿美元的融资,本轮融资由诺华领投,包括AislingCapital Management、Pentwater Capital Management、PerceptiveAdvisors以及Malin Corporation、Longitude Capital、

创鉴汇/报道

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Poseida Therapeutics日前宣布完成C轮1.42亿美元的融资,本轮融资由诺华领投,包括Aisling Capital Management、Pentwater Capital Management、Perceptive Advisors以及Malin Corporation、Longitude Capital、Vivo Capital和Boxer Capital等在内的多家投资者参与投资。Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司,正在开发一种自体和同种异体CAR-T候选产品,用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

CAR-T细胞免疫疗法是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一,相较其他肿瘤治疗方法,如手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等,具备更“精准”、更“灵活”、更“广谱”、更“持久”等多方面优势。

2017年是肿瘤学里程碑式的一年。FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞疗法,来自诺华的tisagenlecleucel-T,以及Kite/吉利德的axicabtagene ciloleucel。CAR-T疗法在某些血液肿瘤中具有显着的疗效,并预示着肿瘤治疗模式的变革。

Allogene Therapeutics宣布,它将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞治疗制造工厂,以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。

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6月27日,CNDA批准明聚生物CAR-T产品JWCAR029的IND申请,这是国内首个获准临床的CD19靶向CAR-T产品。借此机会,笔者简单梳理了当前CAR-T疗法的临床试验情况。

CAR-T疗法是利用白细胞分离术收集患者的T细胞,然后在体外进行T细胞活化、转导含有CAR的病毒载体、CAR-T细胞的扩增及回输患者体内。CAR是由抗体衍生的片段组成,可识别、结合并促进T细胞扩增的共刺激分子偶联肿瘤抗原。

San Francisco Bay area

Poseida Therapeutics曾于2018年4月完成B轮3050万美元的融资,并在今年初递交纳斯达克上市申请,计划募资1.15亿美元。而最终该公司放弃IPO,获得诺华领投的C轮融资,颇具战略性意义。

目前,全球范围内已经有2款CAR-T细胞免疫疗法产品获批上市,分别是诺华的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。

Kymriah于2017年8月获得FDA批准,用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。基于单臂II期临床阶段试验的结果,Kymriah在FDA以优先审查中接受生物制剂许可申请后不到6个月,就获得了批准。注射后3个月内,83%的患者实现完全缓解的CR。如今,FDA已授予Kymriah治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者上市申请优先审评资格,EMA也决定加速评估Kymriah的适应症:儿童、青年和成人的r/r B细胞ALL和不适合自体干细胞移植的r/r DLBCL。此外,该药物还将进行滤泡淋巴瘤,二线治疗DLBCL,慢性淋巴细胞白血病等适应症的评估。

本来上个月 ,Allogene向BioProcess Insider透露了其打算在旧金山湾区建立生产工厂的意图。

Poseida的在研产品旨在解决其他CAR-T疗法的局限性,包括反应持续时间、治疗实体肿瘤的能力和安全性问题。据Poseida公司的官网资料,该公司的CAR-T细胞不同于一般的CAR-T细胞,不含有scFv结构,而是由全人源的Centyrin结构域组成,基于其专有的piggyBac非病毒基因递送系统进行工程改造,产生高比例的干细胞记忆T细胞。Tscm细胞是唯一具有自我更新和长寿命的T细胞,可能使候选药物更有效,毒性更小,更耐用。

在全球范围内,CAR-T疗法的临床试验数量正在大幅增加。根据美国癌症研究所的统计显示[i],截至2018年2月,全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段,主要以中美为首。其中,美国共计有171项正在临床试验阶段,中国有152项,中美两国占比达到全国CAR-T细胞疗法的79.95%,成为全球CAR-T细胞免疫疗法当之无愧的两大巨头。

第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准,比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤的成年人,并且正在欧洲接受此类适应症的审查。FDA批准Yescarta基于单臂阶段II试验。在最新的分析中,总缓解率为82%,其中CR率为58%。 Yescarta在成人复发或难B细胞ALL中显示了积极的早期数据。套细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤等多个关键临床试验正在进行中。

但当时Allogene没有提供更多的支持信息,现在其表示已经在加利福尼亚州纽瓦克的一个地点签订了租赁协议,以建造一个118,000平方英尺的细胞疗法产品生产工厂。

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不同国家和地区CAR-T临床试验数量分布

Kymriah和Yescarta都可用通过一个包括风险评估缓解策略的限制性计划来解决严重并危及生命的副作用包括细胞因子释放综合症和神经毒性。FDA还要求进行上市后研究来评估继发性恶性肿瘤的长期安全性和风险。

“建立最先进的制造工厂是我们更快、更可靠、更大规模地提供现成细胞疗法的战略的核心,” Allogene的首席技术官Alison Moore在一份声明中说道,“这个制造工厂以及内部的工艺开发和表征能力的持续建设将使我们能够推进制造,并确保我们的Allo CAR-T细胞疗法产品的供应。”

该公司的主打候选产品P-BCMA-101是一种自体CAR-T产品,靶向B细胞成熟抗原或BCMA,目前正在招募复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行2期试验。Poseida正在将多个治疗失败的多发性骨髓瘤患者纳入2期试验,其中患者将在门诊治疗的基础上进行随访,而不是住院进行治疗。这一点非常值得关注:因为目前接受CAR-T治疗的患者会因为一些潜在的致命副作用而在医院进行密切监测,包括一种称为细胞因子释放综合征的免疫攻击。但Poseida表示,其改变患者免疫细胞的方法可以帮助患者避免这些副作用。该公司还表示,正在进行的1期试验结果表明该药物的毒性可能低于其他CAR-T疗法。

目前,临床在研的CAR-T项目涉及靶点在47个以上。从靶点分布情况看,CAR-T细胞疗法临床试验研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点。从美国在研CAR-T疗法靶点分布情况看,以CD19为靶点的临床试验占比超过40%,此前,诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都是以CD19为靶点。其次是BCMA、CD22、CD30等靶点。

全球CAR-T管线正在迅速扩张,方向主要包括提高安全性的治疗方式、针对新抗原的疗法及通用型CAR-T疗法。

Allogene,一列动力十足的新型传奇动车

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与美国在研靶点分布情况类似,我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验数量占比也超过40%。但在美国CAR-T临床试验数量仅次于CD19的热门靶点BCMA,而在我国的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3,占比仅5%。

表1 处于在I / II期的CAR-T疗法

受资金青睐

Poseida Therapeutics研发管线(图片来源:Poseida Therapeutics官网)

据统计,截至2018年5月末,CDE受理的22个CAR-T项目临床申请中,有17个为以CD19位靶点的项目,而以BCMA为靶点的项目数量仅4个,分别是南京传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂、上海科济制药有限公司的CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液、上海恒润达生生物科技有限公司的抗人BCMA T细胞注射液、上海优卡迪生物的程序死亡受体1敲减的靶向CD269嵌合抗原受体工程化T细胞注射液。

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一直以来,Allogene公司的创始团队是其备受关注与期待的一大原因,公司联合创始人David Chang和Arie Belldegrun均来自前Kite Pharma团队。

另外,该公司还拥有三款临床前CAR-T产品,计划于2019年和2020年进入人体试验。P-PSMA-101是PSMA特异性CAR-T细胞候选药物,用于治疗前列腺癌。该药物是通过对患者自身的T细胞进行基因编辑,使其可以安全有效地消除携带前列腺特异性膜抗原肿瘤细胞的一种自体细胞疗法。

美国和中国在研CAR-T靶点分布

Juno发布的Ⅰ期数据为靶向CD19的CAR-T细胞药物治疗DLBCL,显示出较好的治疗效果(3个月ORR为74%,CR为68%;6个月ORR和CR均为50%)以及可控的副作用(3级或更高的CRS和神经毒性依次为1%和14%)。这使其成为Kymriah和Yescarta在本适应症中的重要竞争者,预计于今年递交上市申请。

这对创造了120亿美元收购神话的美国生物医药界的黄金二人组在短短数月,重新征战CAR-T细胞疗法领域,并快速地创下纪录。

P-BCMA-ALLO1是同种异体或通用供体CAR-T候选产品,采用Poseida专有的Cas-CLOVER™位点特异性基因编辑系统制造,目前正在开发用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。

靶点决定适应症方向。在适应症方面,经过验证,CAR-T细胞免疫疗法在治疗血液肿瘤方面已经有了突破性进展,显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性。诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都适用于血液肿瘤,分别适用于急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤,且仍在向其他血液肿瘤扩展,如滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤等。

Juno的JCAR015在2016年因出现5个与治疗有关的死亡事件而被叫停。其他正在开发以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,包括Cellectis / Pfizer公司的通用型CAR-T疗法UCART19。

2018年4月

P-MUC1C-101是一种自体CAR-T候选产品,用于许多实体肿瘤适应症,包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和肾癌。

CAR-T在实体瘤应用方面,目前进展相对缓慢。统计显示,全球范围内75%左右的在研CAR-T临床试验项目主要用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤,仅有小部分在研CAR-T项目是针对肝癌、肺癌等实体肿瘤。

B细胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen,BCMA)几乎存在于所有多发性骨髓瘤患者的浆细胞表面,因此对于MM的免疫治疗是一个很有潜力的靶标。不过目前该适应症积累的数据较小,但bb2121(Bluebird bio / Celgene)在治疗复发难治性MM患者9个月后产生了令人印象深刻的ORR以及较轻和可控的毒性; LCAR-B38M也显示了同样的高效。bb2121目前正在进行关键的Ⅱ期临床试验,已被FDA授予突破性疗法,并于2017年11月获得EMA颁发的Priority Medicines认证。同时,Gilead和Autolus公司的相同靶点药物也在进行临床试验。

A轮融资3亿美元,致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法;

Poseida首席执行官Eric Ostertag博士说:“我们欢迎诺华的支持和投资,诺华是细胞和基因治疗领域的领导者。我们也感谢其他新老投资者的支持,他们的承诺使我们能够加速追求创造基因治疗候选产品的大胆愿景,从而为多种肿瘤适应症和罕见病提供单一治疗方法。”

CAR-T在血液肿瘤上进展显著而在实体肿瘤中进展缓慢的原因很多,一方面是因为实体肿瘤和血液肿瘤本身特质存在很大的差异,高度异质性使得CAR-T疗法在实体肿瘤中的治疗难度大大增加,靶点的选择成为CAR-T治疗实体瘤面临的重大挑战之一;另一方面,实体肿瘤相关的肿瘤抗原不仅仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达,部分抗原甚至还维持着组织正常生理功能的作用,如何提高CAR-T细胞的识别特异性,减少CAR-T细胞攻击正常组织的可能性,这成为CAR-T治疗实体瘤的另一大挑战;此外,CAR-T细胞在实体瘤中的归巢与活化维持也是挑战之一,如何将通过外周血输送的CAR-T细胞精准的归巢至肿瘤部位并发挥作用。

CD123广泛表达于血液系统恶性肿瘤,包括急性髓细胞白血病。 靶向CD123的CAR-T有MB-102和UCART123,均正在进行复发难治性急性髓细胞白血病和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的I期临床试验。与其他公司不同,Cellectis正在开发异体CAR T细胞疗法,即使用健康供体T细胞进行工程改造,以避免移植物抗宿主疾病的发生。异体通用型CAR-T疗法潜在的优势包括改进的可用性、制造一致性、效率和成本效益。

2018年9月

未来,随着更多靶点的发现和作用机制的明晰,以及相关临床试验的开展,CAR-T在实体瘤中的应用具有更广阔的发展前景。

虽然FDA对出现患者死亡的UCART123 I期临床试验进行了临床控制,但随着试验方案的修订的解除,暂缓治疗被搁置。 Cellectis也正在开发针对CD19、CD22、CD38和CS1的异基因CAR-T细胞疗法。

再次完成1.2亿美元的私人融资,由Perceptive Advisors领投,参与此次融资的大多是Allogene的新投资者;

单从市场规模来看,以国内为例进行测算,在血液肿瘤领域,国内每年新增淋巴癌患者8.8万人,其中30%会发展成为复发难治性;每年新增白血病患者7.5万人,其中约60%会发展为复发难治性;每年新增骨髓瘤患者3.25万人,几乎全部是BCMA阳性,其中70%会发展成为复发难治性。统一按照30%-50%的市场渗透率测算,预计国内每年进行CAR-T细胞疗法的血液肿瘤患者约有2.82万人-4.71万人左右,按照CAR-T疗法定价30-45万美元,测算国内血液肿瘤CAR-T疗法市场空间约为84亿美元,随着市场渗透率提升,预计可达到212亿美元。

一些公司正在利用基因开关提高CAR-T疗法的安全性。Ziopharm Oncology正在开发靶向CD33的CAR-T细胞治疗,其中CAR的表达可以被小分子关闭;难治复发性AML的I期试验正在进行中。BPX601的靶点是前列腺干细胞抗原,并正在进行PSCA阳性不可切除的胰腺癌的I临床,其中的CAR仅在PSCA和小分子结合时启动并激活。双特异性AUTO2可以同时靶向BCMA抗原和跨膜激活剂和CAML耦合体,其安全开关可诱导利妥昔单抗触发CAR-T细胞死亡。

2018年10月

钻石赌场,随着针对实体瘤的治疗技术不断完善,如果CAR-T能够在实体瘤中实现突破,以当前我国每年新增实体瘤患者360万人的体量,按照10%的治疗比例,30-45万美元的治疗定价,预计国内实体瘤CAR-T疗法市场空间将超过千亿美元,将会是血液肿瘤市场空间的五倍,可见CAR-T在实体瘤中的市场应用前景之广阔。

许多开发商正在实现肿瘤靶点的多样化。由于抗原异质性、难以穿透的基质、免疫抑制性以及肿瘤微环境的存在而造成了巨大挑战。为了提高肿瘤微环境中的免疫应答,Juno开发了针对特异性表达在卵巢癌细胞表面的MUC16靶点的JCAR020合并白细胞介素-12以刺激T细胞。目前,很少有数据支持CAR -T疗法在实体瘤中的应用,其治疗潜力仍然未知。靶向多种抗原(例如,AU105; Aurora BioPharma)、将CAR-T细胞疗法与其他药物组合或是治疗实体瘤的最具潜力的疗法。

成功登陆纳斯达克市场(NASDAQ),交易代码为“ALLO”,完成IPO融资3.24亿美元,成为2018美国生物技术公司IPO TOP1。

参考资料

Kymriah和Yescarta的定价间接提高了肿瘤治疗的价格上限。

先进技术助其一臂之力

1.2018年5月24日,位于美国纽约的癌症研究所在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的名为“The global landscape of cancer cell therapy”的文章

图1 2026年复发或难治性血液系统恶性肿瘤市场份额对比(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国六大主要市场预测)

可以说,Allogene一直手握雄厚资本和先进技术这两张王牌!

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在该公司成立之初,便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作,接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线,包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。

根据Nature统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症依次是复发难治性NHL和MM,累计将超过200亿美元,其中CAR-T疗法约占11亿美元,主要是来自儿童和年轻成人ALL患者的贡献。基于早期JCAR017在治疗DLBCL方面的早期数据,比Kymriah和Yescarta具有更优的功效和安全性或使其在该疾病领域占有更高的份额。Yescarta和Kymriah则将在MCL和FL方面具有先发优势,bb2121或只能作为复发难治性MM的四线疗法,市场预计不会太大。

根据协议,Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化,Servier负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25%的股份,允许Allogene获得一系列治疗方案,包括基因编辑技术。

CAR-T疗法会被用于尝试了多种疗法无效的病情严重患者身上,因此适用人群受限。该篇文章预计CAR-T在ALL和NHL中作为三线疗法,在MM中作为四线疗法,其他领域可能是末线疗法。同时安全问题也将限制其使用,特别是对于Kymriah和Yescarta。

目前,Allogene正在开发一系列现货CAR-T细胞治疗候选产品,旨在为患者提供更快、更可靠的现成细胞治疗。

不过,CAR-T细胞疗法的发展仍处于起步阶段,它的商业潜力,特别是通用型CAR-T疗法和针对实体瘤的CAR-T疗法,市场前景仍然存在不确定性。

在研究与发展道路上,犹如一列动力十足的新型传奇动车。不时,便有新的利好消息传出,医麦客对此更是进行了持续关注。

例如,2019年1月28日,Allogene Therapeutics宣布,FDA已批准其在研ALLO-501治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的IND申请!

ALLO-501具有与UCART19完全相同的分子设计,但使用独特的制造工艺,有助于提高制造效率。第二代的ALLO-501已经删除了“安全开关”,这可能是考虑到已有自体CAR-T疗法针对非霍奇金淋巴瘤的安全性,使得有人认为,这个安全开关的设计“毫无意义”,更少的编辑意味着更高的产率和更低的易位概率。

Allogene计划于2019年上半年启动ALLO-501 IND申请与1/2期临床试验,这项开放标签、单臂、多中心的剂量递增研究将评估18名复发/难治性 NHL患者的安全性和有效性,患者将接受FC和ALLO-647淋巴细胞清除方案。

2018年12月4日,作为细胞治疗领域新锐公司,Allogene Therapeutics首次在第60届美国血液学会年会上亮相,并且公布了同种异体UCAR-T19在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中的1期试验汇总数据,以及针对抗原BCMA治疗多发性骨髓瘤的ALLO-715临床前试验数据。

UCAR-T19的I期数据显示:

有效性:4名患者未接受CD52抗体作为其淋巴细胞清除方案的一部分,在这些患者中仅实现了最小的细胞扩增并且没有响应。相反,当使用基于CD52抗体的淋巴细胞清除方案时,在82%的患者中观察到CR/CRi。

安全性:通常是可控的。没有2级或更高的GvHD,仅观察到2例1级急性移植物抗宿主病皮肤病例,并无中度或严重GvHD;90%的患者经历过细胞因子释放综合征,14%的患者中观察到3级或4级CRS;38%患者出现神经系统事件,但仅限于1级或2级;没有新的治疗相关死亡。

UCART19的有效性数据

ALLO-715 CAR-T细胞使用第二代CAR构建体,掺入来自对BCMA具有高亲和力的全人抗体的新型scFv,以及位于CAR铰链区的“安全开关”,由利妥昔单抗驱动。

临床前结果表明,ALLO-715作为一种新型同种异体BCMA CAR-T疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性恶性肿瘤的潜力。

Allogene计划于2019年启动ALLO-715 IND申请与1/2期临床试验,预期的1期临床试验将是针对R/R MM的开放标签、多中心的剂量递增研究。

可现货可规模生产制造的通用CAR-T作为自体CAR-T的升级,似乎拥有了广阔的开发意义和临床前景。目前,专注于发展同种异体疗法的公司正呈现增长趋势,对于先行者Allogene来说,这是一个巨大的挑战也是机会,或许,Allogene很快就会成为同种异体CAR-T领域的最强玩家!

编辑:钻石赌场 本文来源:000平方英尺的细胞治疗制造工厂,T疗法全球市场

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